Reparación prerreplicativa

Escisión de nucleótidos. Se realiza cuando se reconoce el daño por endonucleasas específicas que cortan a ambos lados del daño (hasta kilobases), las polimerasas de DNA sintetizan el fragmento en procariontes (DNA pol I del gen polA+, pol II del gen polB+ y pol III del gen polC+) y en eucariontes (pol-delta y pol-épsilon), TFs, quinasas y una ligasa que une los extremos libres.

El modelo en procariontes como E. coli es el siguiente: La UvrA forma un dímero UvrA2 que interacciona con UvrB y constituye el complejo UvrA2B. La UvrA2 o el oligómero UvrA2B se pegan a sitios inespecíficos del DNA.

  1. El complejo se mueve en cualquier sentido y pliega la cadena
  2. El complejo reconoce la lesión y ahí forma un vértice más estable
  3. Se requiere la actividad de una helicasa dependiente de ATP (uvrD) para exponer el interior hidrofóbico del DNA y determinar si la lesión está presente y para que UvrB se ensamble apropiadamente en un complejo de pre-incisión.UvrC interacciona con UvrB
  4. UvrB hace la primera incisión en el lado 3' de la lesión a unos 3-4 nucleótidos de la lesión
  5. Un cambio en la conformación del complejo UvrBC se presenta antes del segundo corte en 5' a cargo de UvrC y a unos 7 nucleótidos de la lesión.
En mamíferos, NER es semejante al sistema UvrABC de procariontes, aunque no se conocen todos los detalles del mecanismo Tabla. En estos organismos se han identificado 25 proteínas oligoméricas en NER donde las interacciones hidrófobas y las cargas negativas de los fosfatos, son importantes para el reconocimiento de la lesión.

 Los genes que intervienen en NER se conocen en E. coli como genes uvrABC, en S. cerevisiae como rad3, en D. melanogaster como mei y mus, y en los humanos como los XP. El estudio de NER en las levaduras de gemación Saccharomyces cerevisiae y de fisión Schizosaccharomyces pombe, ha permitido identificar unos 30 loci RAD (del inglés RADiation sensivity) incluidos en tres grandes grupos de genes con características epistáticas  que reflejan varias respuestas : RAD3, RAD52 y RAD6 que tienen homólogos como entre S. cerevisiae y la mosca de la fruta Drosophila melanogaster  Tabla.

Los grupos RAD en NER Imagen

RAD3. Estos genes son hipersensibles a la luz UV y a los agentes químicos que producen aductos. La mayoría son deficientes en la foto-reversión de daños por UV.

RAD52. Son deficientes en reparación postrreplicativa por recombinación mitótica o meiótica de DSB inducidas por radiaciones ionizantes, y en la reparación de los daños por UV, que no fueron reparados por el grupo RAD3 de NER.

RAD6. Están involucrados en la reparación posrreplicativa. Sus mutantes muestran hipersensibilidad a radiaciones y formadores de aductos. El gen RAD6 produce una enzima E2 que cataliza la transferencia de ubiquitinas a las histonas H2A y H2B para la degradación de esas proteínas. Esto tiene relación con la conformación organizacional de la cromatina, ya que la separación de estas histonas, permite mejor acceso de los sistemas oligoméricos reparadores del DNA.

Variantes de NER
Se han descrito dos modos de NER en eucariontes: (1) reparación global del genoma y (2) reparación acoplada a la transcripción.

Autoevaluación
Reparación del daño en el DNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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